肺癌患者先檢測PD-1，免疫療法效果大增2.5倍！
日期：2018-09-10 作者：盧映慈
「如果沒有財務問題，當然希望那些化療、標靶都沒效果的患者，可以把免疫這個選項加上去，但如果要考慮花費，以醫師的角度來看，當然只能把資源留給最有機會的人。」高雄長庚肺癌團隊召集人、台灣胸腔暨重症加護醫學會秘書長王金洲說，資源有限，有時候只能選擇不得不的辦法。
為什麼肺癌的免疫療法需要PD-1
研究肺癌很多年，王金洲雖然很支持免疫療法，但他也覺得免疫療法花費貴，先用PD-1檢測，可以先篩選病患適合狀況，「不能說免疫療法一定需要PD-1的檢測，當然也有人沒有檢測、但效果不錯，只是如果PD-1反應率高，用免疫療法的存活率也比較高。」
「當然生物標記的方式有很多種，但現在使用PD-1是最好的，因為它最便宜、最方便、最簡單，幾乎每家醫院都能做，而且技術最成熟，我想它是目前唯一一個能廣泛使用的；至於有人在談的TMB，是檢測基因突變，要做資料分析，困難度相當高，不太可行。」
免疫療法＆免疫細胞療法對於肺癌來說分別是什麼？
衛福部本（9）月6日開始實施自體免疫細胞治療的特管辦法，但標準跟認證、篩選、培訓的辦法都還沒出來，王金洲說，現在使用免疫抑制劑、免疫檢查點來啟動身體免疫細胞的免疫療法已經漸漸成熟，但免疫細胞療法很新、他也不是很懂，短期內是否可以用在肺癌治療上，是令人存疑的。
王金洲也說，肺癌是死亡率第一名的癌症，但免疫療法的藥物卻沒有健保，反而是黑色素瘤先納入健保，而且是給付「CTLA」的檢查點，就是因為「人數少、錢也花的少」，但肺癌人口實在太多，健保負擔不起，所以一直沒有將已經發展成熟的PD-1納入健保，發展新療法也要顧到這一塊。
而目前使用免疫療法的病患中，有5％可以完全治癒，沒有檢測PD-1的患者反應率達到20％，有檢測的患者更能達到50％，足足多了2倍以上，平均存活率也超過了30個月的過往界限。王金洲說，他仍認為免疫療法是目前對肺癌最好的辦法，而PD-1的檢測機制，是把資源投給能成功的人。
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提起PD-1抑製劑，第一個反應一定是：“抗癌神藥”。
確實如此，PD-1抑製劑誕生以來，在腫瘤治療領域刮起了一陣“免疫風暴”，橫跨數十個癌種，它實現了我們從不敢想的治療獲益，甚至有晚期癌症患者實現了五年生存的“臨床治愈”奇蹟。
儘管PD-1抑製劑具備如此驚豔的療效，但我們依然未能攻剋癌症。究其原因，在於PD-1抑製劑對癌症患者的有效率並非100%。在臨床試驗中，PD-1抑製劑僅對約20%的腫瘤患者產生反應。
對患者們而言，使用PD-1更像是大樂透：它的有效率並不高，一旦起效則將帶來長久穩定的治療效果，甚至達到“臨床治愈”的標準。所有患者都願意去嘗試這個充滿希望的藥物，但20%幸運兒的背後，是高達80%的患者面臨著PD-1療效不佳或完全無效的困境。
PD-1日常提效攻略：這些生活中常見的事物，可能大幅提高PD-1療效
今天我們這篇文章的重點介紹的，就是研究者們發現的另一個PD-1抑製劑增效方案：通過日常生活中我們可以輕鬆做到的事項，來大幅提升PD-1抑製劑的有效率。
腸道菌群可能是PD-1抑製劑“藥引子”，健康完整的腸道菌群環境或可提升PD-1有效率。
臨床結果出爐前，誰也想不到，看似和癌症毫無聯繫的腸道細菌，居然能決定PD-1抑製劑的有效率！舉個形象的例子，腸道細菌很可能扮演了PD-1抑製劑的“藥引”，如果沒有腸道細菌的幫助，PD-1抑製劑這個“抗癌神藥”很有可能無效。
一個是“抗癌神藥”，另一個是鮮有關注的人體細菌微生物。早在2015年，研究者們就已經將它們聯繫在一起了。2015年，研究者們先後通過臨床試驗證實了：
腸道菌群的狀態對小鼠模型中腫瘤的PD-1治療療效有決定性作用，將PD-1有效人群的腸道菌群移植到患癌小鼠模型中，小鼠的PD-1治療也大多有效；反之PD-1無效患者的腸道菌群也會導緻小鼠的PD-1治療無效；法國與美國先後進行了三個臨床試驗，證實腸道菌群更為多樣的癌症患者使用PD-1抑製劑的療效更好，其中嗜黏蛋白阿卡曼氏菌（Akk菌）、長雙歧桿菌、產氣柯林斯菌、屎腸球菌及瘤胃球菌分別是臨床中認為幫助PD-1療效更好的細菌；
此外，一篇來自法國的研究論文分析了在PD-1治療期間使用抗生素，嚴重破壞體內腸道菌群平衡的患者，發現PD-1治療期間未使用抗生素的患者，中位生存期達20.6個月，而使用過抗生素的患者僅有11.5個月。生存期相差近一倍。
PD-1日常提效攻略：這些生活中常見的事物，可能大幅提高PD-1療效
無論是臨床試驗還是理論研究，腸道菌群都在PD-1抑製劑治療期間扮演了重要的角色。因此，提升PD-1抑製劑的有效率，你需要：
PD-1抑製劑使用期間，盡量不使用抗生素；
在患者的日常生活中，盡可能保證結構平衡的飲食，確保腸道菌群健康完整；可在患者日常飲食中，適當增加酸奶（含雙歧桿菌）等食物；
必要時候可以服用一些藥用益生菌藥物（如金雙歧、培菲康等，在醫生的指導下服用）。
維C聯合PD-1抑製劑，即“暴露敵軍”，又“強化友方”
維生素C是我們每個人每天都要接觸到的，最常見的營養物質。為了增強PD-1抑製劑的療效，科學家們把主意放到維C身上。
之所以研究們考慮使用維C來幫助提升PD-1抑製劑有效率，是出於它所具備的兩個特質：
維生素C可以改變腫瘤細胞的狀態，從而增加腫瘤細胞的抗原性，讓其更容易被免疫細胞殺死。經過維生素C預處理過的腫瘤細胞，被免疫系統殺死的比例大致會增加21%；
維生素C可以增強免疫細胞的功能。對於抗癌主力的CD8+T細胞，研究顯示經過維C的處理可以改變CD8+T細胞的“殺傷力”，讓CD8+T細胞的對腫瘤細胞的殺傷力增強2.8倍。既讓腫瘤細胞更容易被免疫系統發現，又增強人體免疫細胞“殺傷力”，雙管齊下能不能讓PD-1有效率提升？
在小鼠試驗中，通過“超大劑量”的維C與PD-1抑製劑聯合使用，“圍剿”腫瘤細胞的免疫細胞顯著增多；經過聯合治療的小鼠，體內的腫瘤組織較PD-1抑制劑單藥治療的小鼠縮小比例超50%。
雖然臨床實驗中，研究者們採取了“超大劑量”的維C聯合治療（相當於人體每天注射140~280g的維生素C，遠高於正常用量），但維C對於腫瘤免疫原性的增加與免疫細胞殺傷力的增強效果是毋庸置疑的。
因此，提升PD-1抑製劑的有效率，你可以：日常生活中，適量服用一些維生素C補充劑，幫助免疫治療擁有更佳療效。
二甲雙胍(metformin)聯合PD-1抑製劑，“神藥”聯合，大幅提升免疫治療有效率
嚴格來說，服用二甲雙胍並非我們日常生活中隨時可以做到的事項，但對於一些同時罹患糖尿病的腫瘤患者而言，二甲雙胍是可以切切實實增強PD-1抑製劑療效的。
二甲雙胍是糖尿病患者用於控制血糖水平的一種最原始的抗糖藥，但在臨床中，二甲雙胍總是被冠以“神藥”稱呼，它已經被證實具有減肥、防癌、修復神經損傷，甚至延緩衰老的功效。
那麼，“神藥”二甲雙胍與“抗癌神藥”PD-1抑製劑碰撞，又能產生什麼樣的效果呢？答案是“1+1＞2”。
通過一系列複雜的機制，癌症患者服用二甲雙胍可以有效抑制腫瘤細胞表面PD-L1蛋白的表達，從而讓人體免疫細胞可以追踪到腫瘤細胞的存在並殺滅他們。
小鼠實驗中，研究人員們分別讓小鼠接受免疫治療與免疫治療+二甲雙胍兩組進行對比，在乳腺癌、黑色素瘤、結腸癌三種癌症中，這種聯合療法都取得了更好的治療效果。
因此，提升PD-1抑製劑的有效率，如果你是糖尿病患者，你可以：在醫生的指導下，使用二甲雙胍與PD-1抑製劑聯合使用，幫助免疫治療擁有更佳療效。
最經濟實惠的運動抗癌大法，同樣可以提升PD-1抑製劑有效率
關於抗癌，運動可以說是最為經濟實惠的一項實用手段了，咚咚腫瘤科曾經出過一期關於運動最經濟實惠的抗癌指南，詳情參考：最經濟實惠的抗癌大法，怎樣做效率才最高？
有趣的是，不僅單純運動可以抗癌，保證了足夠運動的情況下，也會對PD-1抑製劑的療效產生幫助：
通過運動，患者體內的腫瘤將會浸潤大量免疫細胞。當患者使用PD-1抑製劑時，腫瘤體內的免疫細胞們會立刻轉變為殺入敵軍內部的尖刀，大幅提高PD-1抑製劑有效率（腫瘤內部是否存在浸潤性免疫細胞是PD-1是否起效的關鍵因素之一）。
因此，提升PD-1抑製劑的有效率，你可以：保證適量的體育運動量，幫助免疫治療擁有更佳療效。
健康斷食，調整人體體內“信號”，提升PD-1抑製劑有效率
說完運動，另一點緊密相關的就是癌症患者的飲食了。和運動相關，恰當的飲食策略，同樣能提升PD-1的有效率。
上文中提到過，保證均衡合理的飲食，確保腸道菌群的完整豐富，可以大幅提升PD-1抑製劑的有效率。而在另一項研究中，適當科學的斷食，同樣可以提升PD-1抑製劑的有效率。當然，這與均衡飲食、健康飲食並不矛盾。
最近發表在《自然·癌症》雜誌上的一篇論文，指出短期飢餓能夠與PD-1抑製劑產生協同作用，共同抑制肺癌的進展和轉移。這種神奇的作用來源於飢餓可以減少腫瘤中胰島素樣生長因子（IGF-1）和相應受體軸的信號，並進一步增強了效應T細胞的抗腫瘤作用。
也就是說，癌症患者通過飢餓，降低了體內IGF-1的表達，從而提升了PD-1抑製劑的有效率。這樣一套複雜的操作，在臨床試驗中取得了驚豔的效果。
研究者們在小鼠中做了實驗，結合PD-1單抗和間歇性禁食來治療患癌小鼠後，只是少吃幾頓飯，治療效果居然升了一大截：在聯合治療的8隻小鼠中，有6只腫瘤消退，4只完全“康復”了。而且值得注意的是，這4隻小鼠對腫瘤再激發產生了抗性，說明治療效果非常持久。
而在PD-1抑製劑有效的人群中，同樣觀察到IGF-1表達較低的人有著更好的治療效果。通過短暫斷食，我們可以人為降低體內IGF-1的表達。
當然，雖然短暫斷食有著這樣神奇的功效，但營養支持對於腫瘤患者同樣是非常重要的。因此，提升PD-1抑製劑的有效率，你可以：在專業醫生的指導下，考慮嘗試健康的短暫斷食來幫助免疫治療擁有更佳療效。
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