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| 腫瘤熱療的瓶頸與突破 (Hyperthermia) |
轉載自新光醫院腫瘤科醫師-季匡華醫師的腫瘤治療部落格 歷史上對用 熱 來治療，無論大家所熟知的中醫炙法，熱拔罐或是西洋醫學裏皆有記載，1866年Busch首先報導經組織學証實為臉部惡性肉瘤患者，在感染丹毒持續數日的高燒之下，臉部腫瘤逐漸縮小，兩年後腫瘤完全消失。 19世紀末的熱療主要是故意讓患者感染丹毒或Coley毒素，使患者發生持續數日高燒，以治療癌症。但是為什麼「熱」會治癒某些癌病，原理當時並不清楚，Coley療法因此也頗受爭議，一直到了80年代以後，才曉得原來熱是很重要的免疫反應啟動機制之一。至於加熱的方法以及測溫的物理學進展也直到1960年代之後才獲得改善，主要的原因是當時對電的應用漸漸廣泛，加上第二次世界大戰後期無線電以及微波技術快速發展所致。 Schwan(1959)，Lahman和Guy(1966) 等人對電磁波熱療加熱技術進行較有系統的研究，利用射頻電磁波及微波來作中低溫熱(40〫-43℃) 的治療法或簡稱 熱療 來協助治療大面積的腫瘤、或是高溫(80℃以上) 的經皮針刺射頻熱療，來治療較小的腫瘤。 1970年代以後，化療及放療剛興起成為主流療法，許多的放射生物學家轉向中低溫熱生物學的研究，並廣泛地引起世人興趣，因為發現熱有很好的放射增敏以及化療增敏的效果，所以癌病熱治療生物學家多為放射生物學家，一直到了80年代初，放射治療因為電腦及3D技術不斷推陳出新跳躍式的進步，大部分的生物及物理學家將興趣再轉回為更吸引人的放射治療來，而同一時間化學藥物也開始蓬勃發展，在藥廠的資助下，大型臨床試驗皆証明化療為很好的放射增敏劑，大部分臨床醫師把放射增敏的興趣轉向為合併化療與放療來，一直到了2000年後；標靶及免疫治療學抬頭了，化學藥物治療之勢稍弱了，有識之士才又注意到熱療其實是個全方位的闡新學問。 回溯過去20多年，大部分的熱療臨床試驗為第二期試驗，隨機分組第三期的臨床試驗多為與放療搭配，也多在表淺腫瘤上顯現出更高的完全緩解率或局部控制率。 深層腫瘤則在子宮頸癌以及頭頸癌的成果較為突出，腔內熱療與腹腔熱灌注化療也有三期試驗証明其好處，最令人鼓舞是最近一篇在惡性肉瘤病患上比較手術前後，共做8療程的熱療加化療，比單作8療程化療，更能降低局部復發率與提高存活期的研究發表，奠定了熱療加上化療的好處証據。 不過整體而言，熱療的臨床試驗仍面臨了數個障礙。 放療與熱療皆為「老學問」，缺乏大藥廠或大醫械廠的動力來支持作高品質的第三期臨床研究，且中低溫熱療為局部治療，也不能單用，觀察局部控制率改進以引起存活期延長的研究，只能在初診斷局部廣泛性腫瘤上觀察。 而同步放射化療近20年來已為局部廣泛性腫瘤的標準療法，更高品質的「頭對頭」熱療加上同步化放療的臨床試驗，需要開放熱療機的使用才可能完成此一重要的鉅任，台灣應該比照質子治療機採用510K式的核准方式，而非一定要求審查其三期臨床試驗資料，以免因現實條件不足扼殺了熱療的發展。 以往的臨床試驗除了受限於加熱技術包括加熱深度不足，監測溫度的不夠精準之外，個人認為臨床方案以追求正常組織極限耐受43℃為目標，常用指標累積等效43℃時間(CEM)，以現在眼光來看是錯誤的，必需由追求靶區43℃以上的迷思中解放出來，才能讓熱療重生。事實上39℃到41℃亞高溫的生物效應已非常迷人，卻能立刻由皮下脂肪過熱及靶區測溫不夠精準的泥淖中脫身。 這個觀念就像高劑量化療的迷思，花了十年才得以解脫為節拍式化療、加上中低強度間隔式化療，同樣的脫胎換骨的過程，對重新起步的熱療是非常好的借鏡，對醫材審核者而言，也是可以放寬機器標準的一個好的理由，因為只要証明不超過極限溫度，安全性就非常高，也無需要求精準的知道溫度了。 就像已對化療或放療發生抗藥的腫瘤，當已知殺不死癌細胞的時候，忌諱偏偏去惹它，會引起許多反效果；熱療也是一樣，由於熱療本身殺不死癌細胞，臨床上若主要治療沒能好好搭配，比如放療與熱療的時間超過3小時是無效的，熱療會引發熱休克蛋白，會抗拒化療放療的殺傷力，熱會引起癌細胞的可塑性增加，有增加移轉的風險，熱引起蛋白變異有時更加重突變機會。所以拜這些年腫瘤生物學與標靶藥物的重大進步，熱療沉澱了數年，反而讓我們能掌握到更佳的熱療方案。 |
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| 為什麼熱治療在2000年後又漸漸開始成了新寵學問呢? 我認為基本有以下十個方向得以支持熱療的蓬勃發展，能與現代腫瘤治療知識相互搭配:· 藉著蓄熱能力與敏感度差異，腫瘤區能產生相對熱選擇性 區分腫瘤與正常組織的差別很重，高劑量化療的失敗在於區別性不夠高，局部治療通常都具備某種程度的選擇性，放療由於IMRT以及粒子線技術的進展，已能進化到相當層次的正常/腫瘤組織的區別。正常組織與腫瘤組織同樣都能吸收射頻電磁波能量。但是，腫瘤組織新生血管的形成與結構異常，造成散熱效率差，使得腫瘤組織溫度高於腫瘤周遭的正常組織。加上腫瘤組織內缺乏氧氣、乳酸堆積、低酸鹼值以及營養條件差等環境特色，使腫瘤組織對熱敏感度高。同樣的熱能對正常組織來說較輕微損傷，對腫瘤1℃-2℃的差別就很大了，這是腫瘤熱療配合放射治療與化學治療時獨特優點之一。 免疫治療的觀念開始生根 不論是化療或放療之所以能夠成功治癒某些疾病，就是因為在治療的過程中產生了免疫能力。任何治療，如果治療不會同時產生免疫能力，這個治療就很容易失敗。熱治療是最簡單的物理方法，能讓傳統的治療有機會在治療過程中產生免疫力。熱既然能提升微環境內免疫細胞的活性，結合近年突飛猛進的樹狀細胞或T細胞治療或疫苗治療，將因為熱療的介入，提供了非常好的佐劑效用。 腫瘤微環境的重要性開始被認知了 腫瘤的微環境裏有血管細胞、纖維細胞、免疫細胞、發炎細胞，加上各種細胞素與各種細胞對話溝通，非常複雜也難以用某一種藥物就關照全面，熱卻是一種簡單卻能全面影響微環境的方法，改善微環境是掌握治療成功的秘密，39℃到41℃是一個非常有效且重要的改善微環境的方法，改善的層面涵蓋免疫、血液、氧氣及代謝方面。 抑制癌細胞DNA的修復能力，以增強化放療的效果 最有效的放射或化療增敏作用就是抑制DNA修復能力。39-41℃之間的溫度，會抑制許多種DNA修復酵素的活性，使得熱治療具備相當優秀的增敏能力。 降低ATP的供給能量路線以逆轉抗藥性 腫瘤細胞必須由其微環境獲取能量的來源，溫熱治療會增加代謝速率，相對了剝奪了腫瘤劫掠能源的機會，自然能降低其頑強程度。 熱增敏奈米藥物的研發 利用奈米金或者奈米碳配合射頻能有效產熱的特性，這幾年來已具初步成效，結合抗體及其他載體作靶向奈米藥物加熱，提供了熱療一個相當重要的發展領域。 腫瘤特異性的低瓦特高電流射頻熱治療 射頻在適當的電壓與匹配下，能選擇性將電流能量釋放在腫瘤區的細胞膜表面，這種自動集中能量於腫瘤區的熱療觀念將會引起革命性的熱療進步，目前Oncothermia系統具備此一特色。 以血管作為治療標的 溫熱能改變血管內皮通透性，方便化療藥物的釋出與滲透於腫瘤微環境，再加上血管缺血與再灌注引起的組織損傷為解釋熱療效果的一個重要機轉。凌亂的腫瘤血管，提供了缺血再灌注的生理機制，熱療加熱過程，由於小動脈微血管的擴張，血流動力改變勢必能反覆的引發某些地區的缺血與再灌注而造成細胞的損傷也選擇性的造成血管壁的傷害，比起血管標靶藥物要便宜許多。 結合標靶治療標靶治療 為近年來癌病治療的最重要發展里程碑，許多標靶藥的抗藥性來自於腫瘤微環境，調整微環境常能逆轉抗藥性，熱休克蛋白抑制標靶藥能有效提升熱敏感度，許多蛋白因為熱而產生三度空間變異，抑制蛋白自噬式分解的標靶藥物，以及作用在細胞膜上的標靶藥物皆可能因為熱療而顯得更有效。 癌幹細胞不耐熱的特性 癌幹細胞較不耐熱是近來很重要的一項發現，上世紀就觀察到持續的中低溫加熱，即便腫瘤大小沒什麼改變，繼續治療下去，癌細胞仍可繼續被消滅，這很難用單純的免疫增強來解釋。由於中低溫會減少癌幹細胞的比率，幹細胞對化放療反而有抗性，合併使用放化療針對快速生長的癌細胞，熱加強對不生長的癌幹細胞的抑制，將有事半功倍之效。 |
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| 台灣在二十年前一些前輩曾於少數教學醫院的放射腫瘤部門，開始了腫瘤熱療的應用與研究； 70年代台北榮總陳光耀教授先有全身熱療的臨床試驗； 新光醫院林芳仁教授在1992年購買一台西德FRITZ HUTTINGER ELEKTRONIK GMBH公司、所生產的THERMOPULS E短波熱治療機，很快的又因為發覺不太不好用就丟在一邊停止使用了。 60歲以下的放射腫瘤醫師也沒有人會用了，台灣的醫師退出在全世界目前即將大放異彩的腫瘤熱療一領域，非常可惜。 既然中低溫深層癌病熱治療領域已逐漸受到主流癌病醫學的重視，加上鄰近大陸地區上千台熱療機幾乎到了遍地開花的程度，日本30幾年來靠著RF-8機器獨領風騷，全日本至少有約120台機器。 韓國進口匈牙利的Oncotherm系統進入市場才四年已近50台，美國的BSD系統也已有數台； 歐洲普遍為熱療的領導者，各種機型也多，美國BSD2000型已得到FDA核准，顯然美國亦有誰與爭鋒之勢。 鑑於此，我等成立台灣癌症熱治療學會集合放腫醫師、化療醫師、醫學物理師、腫瘤生物學家、醫工學家共同為中低溫深層熱治療機在台灣的生根而努力。 我覺得台灣的優質癌病醫療有機會在臨床上後來居上，大放異彩！在成大及陽明大學，熱增敏奈米藥物研發上已經有少許成就，將來若能在醫工醫療器械領域上與大陸的相關產業鏈相結合，就能夠創造出一新的綠色治癌領域作為傳統放療、化療、標靶治療、免疫治療最喜愛的輔助性療法。 |
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