《科學》又發現癌細胞“絕地求生”招數
為了活命，腫瘤什麼都吃！
在我們眼中，腫瘤的瘋狂生長必定需要大量能量供給，而效率最高的能量來源應該就是葡萄糖。
這一想法也是很多年來腫瘤代謝領域的主流觀點，即腫瘤的快速生長是癌細胞瘋狂進行葡萄糖代謝的結果。
不過，近些年來的一些研究卻觀察到，腫瘤可能並不是葡萄糖的最大消耗者。去年《自然》的一篇論文指出，相比癌細胞，其實腫瘤微環境中的巨噬細胞才是葡萄糖消耗大戶。
相反，腫瘤可能會選擇谷氨酰胺和脂肪酸當作主要的營養物質來源。這也讓人不禁開始思考腫瘤對營養的要求可能並沒有那麼挑剔，而是來者不拒。
比如最近以色列的科學家就發現，膠質母細胞瘤就可以藉助星形膠質細胞獲取膽固醇，以此來獲得生長需求。其實對於一些在營養物質含量較低環境中的腫瘤，這種情形可能並不少見。
據《科學》的一項最新研究，很多腫瘤生長的地方營養匱乏，在沒有可靠葡萄糖來源的情況下，腫瘤會選擇將蛋白質和分解的氨基酸當作後備的能量來源。尤其當腫瘤組織中的血液供應有限，腫瘤為了存活會改變自己的代謝活動，轉而尋找氨基酸先保命。
德國國家癌症研究中心的Wilhelm Palm博士一直在分析氨基酸在腫瘤發展中的作用，其實在營養豐富的情況下，哺乳動物細胞就會通過細胞質膜轉運氨基酸來滿足代謝需求。
如果細胞周圍大多數是蛋白質，它們則會藉助巨胞飲和溶酶體分解過程在內部分解蛋白，獲取氨基酸。
Palm博士發現，癌細胞好像也是這麼做的。因為根據實驗數據，癌細胞中與巨胞飲、非選擇性內吞、溶酶體分解代謝相關的信號通路都會上調。這也暗示，癌細胞其實也具有正常細胞的這套本領，並且會幫助它們在缺乏營養的環境中挺過難關。
新研究中，Palm博士和同事選取了在營養缺乏條件下生存的胰腺癌細胞系，然後開始控制它們的營養供給。與此同時，他們藉助CRISPR/Cas9在不同的細胞中關閉特定的基因表達，以此來尋找在營養供給中很關鍵的基因。
在候選者中，作者發現有一個之前從未識別的基因出現了，研究者稱其為LYSET基因，代表溶酶體酶運輸因子。根據他們的觀察，當癌細胞依賴細胞外的蛋白質為食時，LYSET基因對癌細胞生存是絕對必需的。
LYSET 對溶酶體的功能至關重要，它主要充當著甘露糖-6-磷酸（mannose-6-phosphate）信號通路的核心成分，失去了LYSET，溶酶體中的消化酶就無法得到補充。
這樣的後果對癌細胞生存是具有嚴重打擊的，這意味著它們無法再藉助溶酶體來獲取氨基酸，在營養缺乏的條件下癌細胞只能活活餓死。
細胞實驗中，缺乏LYSET的胰腺癌細胞基本都沒有辦法存活。而作者同樣在免疫缺陷小鼠的皮下注射了癌細胞，結果可以看到，LYSET缺陷的癌細胞基本無法在小鼠皮下形成腫瘤，而對照組未經修飾的癌細胞則會顯著成瘤。
“我們已經發現了一個關鍵的癌細胞代謝通路，這個通路可以使它們適應不同的營養成分，這是癌細胞生存和生長的關鍵。” Palm博士表示。
他們認為這或許是一個全新的抗癌靶點，只要阻止LYSET發揮作用，就能阻斷癌細胞的能量獲取，讓它們“餓死”。
https://www.163.com/dy/article/HH9RHRNP05349C3E.html
